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May 24, 2023

Metabolismo energético axonal e os efeitos no envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas

Neurodegeneração Molecular volume 18, Artigo número: 49 (2023) Citar este artigo 1059 Acessos 20 Detalhes da Métrica Altmétrica Estudos humanos identificam consistentemente más adaptações bioenergéticas no cérebro

Neurodegeneração Molecular volume 18, Artigo número: 49 (2023) Citar este artigo

1059 acessos

20 Altmétrico

Detalhes das métricas

Estudos humanos identificam consistentemente desadaptações bioenergéticas no cérebro durante o envelhecimento e distúrbios neurodegenerativos do envelhecimento (NDAs), como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica. A glicose é o principal combustível cerebral e o hipometabolismo da glicose tem sido observado em regiões cerebrais vulneráveis ​​ao envelhecimento e aos NDAs. Muitas regiões suscetíveis à neurodegeneração estão no centro topológico central do conectoma cerebral, ligadas por axônios de longo alcance densamente interconectados. Os axônios, componentes-chave do conectoma, têm altas necessidades metabólicas para apoiar a neurotransmissão e outras atividades essenciais. Axônios de longo alcance são particularmente vulneráveis ​​a lesões, exposição a neurotoxinas, estresse protéico, disfunção lisossomal, etc. A axonopatia é frequentemente um sinal precoce de neurodegeneração. Estudos recentes atribuem falhas na manutenção axonal à desregulação bioenergética local. Com esta revisão, pretendemos estimular a pesquisa na exploração de estratégias de neuroproteção orientadas para o metabolismo para melhorar ou normalizar a bioenergética em modelos NDA. Aqui começamos resumindo evidências de pacientes humanos e modelos animais para revelar a correlação entre o hipometabolismo da glicose e a desintegração conectômica com o envelhecimento/NDAs. Para encorajar investigações mecanicistas sobre como a desregulação bioenergética axonal ocorre durante o envelhecimento/NDAs, primeiro revisamos a literatura atual sobre bioenergética axonal em subdomínios axonais distintos: segmentos iniciais do axônio, segmentos axonais mielinizados e mandris axonais abrigando botões pré-sinápticos. Em cada subdomínio, focamos na organização, na regulação dependente da atividade do sistema bioenergético e no suporte glial externo. Em segundo lugar, revisamos os mecanismos que regulam a homeostase do dinucleotídeo axonal de nicotinamida adenina (NAD+), uma molécula essencial para os processos do metabolismo energético, incluindo as vias biossintéticas, de reciclagem e de consumo do NAD+. Terceiro, destacamos a vulnerabilidade metabólica inata do conectoma cerebral e discutimos sua perturbação durante o envelhecimento e os NDAs. À medida que os déficits bioenergéticos axonais estão se transformando em NDAs, especialmente na fase assintomática, eles são provavelmente ainda mais exagerados pela homeostase NAD+ prejudicada, pelo alto custo energético da hiperatividade da rede neural e pela patologia glial. Pesquisas futuras que investiguem a relação causal entre vulnerabilidade metabólica, axonopatia, patologia amilóide/tau e declínio cognitivo fornecerão conhecimentos fundamentais para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas.

O cérebro dos mamíferos é energeticamente exigente: consome cerca de 20% da produção total de energia do corpo, apesar de representar apenas cerca de 2% do peso corporal [1]. A glicose é o principal combustível cerebral em circunstâncias normais [2, 3]. Assim, o cérebro depende principalmente do catabolismo da glicose para gerar trifosfato de adenosina (ATP) e não pode permitir qualquer interrupção no fornecimento de glicose e oxigênio [4]. A captação cerebral de glicose e o catabolismo para gerar ATP foram extensivamente estudados e revisados ​​[3,4,5]. Resumidamente, o metabolismo da glicose requer captação de glicose nas células cerebrais, glicólise no citoplasma e fosforilação oxidativa (OXPHO) nas mitocôndrias (Tabela 1). Cada ciclo de glicólise produz 2 ATPs, enquanto OXPHO fornece ~ 30 ATPs. Além do piruvato, as mitocôndrias neuronais são capazes de oxidar corpos cetônicos e glutamina como combustíveis alternativos quando a disponibilidade de glicose e piruvato é limitada [6,7,8,9].

Estudos humanos recentes destacam a má adaptação bioenergética no cérebro após o envelhecimento e distúrbios neurodegenerativos do envelhecimento (NDAs), como a doença de Alzheimer (DA) [17], a doença de Parkinson (DP) [18] e a doença de Huntington (HD) [19]. O envelhecimento é considerado um dos maiores fatores de risco para demência e doenças neurodegenerativas esporádicas de início tardio [20]. A análise transcriptômica unicelular identificou a diminuição da expressão dos genes OXPHO mitocondriais como uma assinatura consistente do envelhecimento cerebral, prevalente em neurônios e tipos de células não neuronais [21, 22]. Enquanto isso, o perfil proteômico e metabolômico demonstra ainda mais o metabolismo mitocondrial degradado em cérebros envelhecidos [23,24,25]. Impulsionados pelo processo de envelhecimento, insultos neurodegenerativos, como fatores ambientais adversos (por exemplo, estilo de vida pouco saudável [26], exposição a radicais livres ou neurotóxicos [27]), mutações genéticas associadas a doenças [28] ou modificações epigenéticas [29] resultam em NDAs. Durante a progressão do NDA, a desregulação do metabolismo energético é violentamente agravada juntamente com o declínio funcional [30]. A análise bioinformática integrativa usando dados multiômicos cerebrais iluminou as alterações moleculares e celulares dependentes da idade em quatro NDAs principais: DA [17], DP [18], DH [19] e esclerose lateral amiotrófica (ELA) [31]. Estes estudos identificam consistentemente perturbações relacionadas com as mitocôndrias como uma característica pré-sintomática comum.